Die ehemalige Jesuitenkirche St. Franz Xaver ist eine Stiftung Fürstbischof Ferdinands von Fürstenberg (1661-1683) für die Paderborner Jesuiten. Domprobst Dietrich von Fürstenberg, der spätere Fürstbischof (1585-1618), hatte sie 1580 nach Paderborn geholt und ihnen das aufgegebene Minoritenkloster am Kamp überlassen. Dort begannen sie 1596 mit der Errichtung einer neuen Niederlassung, die sich, ergänzt um die Gebäudetrakte des Gymnasiums und der Universität, schließlich zu einem großflächigen Komplex ausweitete.

In den ersten Jahren stand den Jesuiten als Kirche die Bartholomäuskapellle zur Verfügung, ab 1604 konnten sie die wieder in Stand gesetzte Johanniskirche nutzen, die ehemalige Kirche der Minoriten. Auf Dauer reichte das Raumangebot des Gotteshauses jedoch nicht aus, denn es diente zugleich auch als Gymnasial- und Universitätskirche. Ein größerer Neubau war erforderlich. Durch schwere Erkrankung zur Ablegung eines Gelübdes zu Ehren der Jungfrau Maria und des hl. Franz Xaver veranlasst und danach genesen, erwarb Fürstbischof Ferdinand 1677 westlich des Kollegs ein Grundstück für den Neubau einer Kirche. Nachdem Verhandlungen mit dem Architekten Antonio Petrini aus Trient nicht zum Erfolg geführt hatten, wurde das Projekt dem im Kirchenbau erfahrenen Jesuitenbruder Anton Hülse übertragen. Der Bau begann 1682, war 1686 im Rohbau fertig gestellt und konnte 1692 geweiht werden. Die Innenausstattung der dreischiffigen barocken Emporenbasillika war erst 1730 mit Fertigstellung der Orgel vollendet (Altar 1696, Kanzel 1704). Der Stifter erlebte nur noch die erste Bauphase - er starb bereits 1683. Die Johanniskirche, sie stand auf dem heutigen Schulhof des Gymnasiums Theodorianum, wurde 1728 abgebrochen.

Mit Aufhebung des Jesuitenordens 1773 ging die Kirche in das Eigentum des aus dem Paderborner Jesuitenvermögen gebildeten "Paderborner Studienfonds" über, der heute ein Sondervermögen des Landes Nordrhein-Westfalens ist. Nach Abbruch der baufälligen Marktkirche St. Pankratius auf dem heutigen Marienplatz 1784 erhielt die Marktkirchgemeinde als Pfarrgemeinde die daneben weiterhin als Universitäts- und Gymnasialkirche genutzte Jesuitenkirche zugewiesen. 1945 wurde sie bis auf die Außenmauern und die Säulen zerstört und die reiche barocke Innenausstattung weitgehend vernichtet.

Erhalten, weil rechtzeitig ausgebaut  bzw. ausgelagert, blieben lediglich wenige Stücke, darunter die Kanzel und die hängende Madonna. Die in den Jahren 1949 bis 1958 wieder aufgebaute Kirche wurde zwischen 1980 und 1988 in mehreren Schritten eine Außenrestaurierung unterzogen. 1995/96 folgte die Restaurierung des Inneren. Ihren eigentlichen Abschluss fand die Wiederherstellung der ehemaligen Jesuitenkirche jedoch erst mit der 1989 begonnenen und 2003 beendeten Rekonstruktion des barocken Hochaltars. Die Kirche ist heute eine von drei Kirchen der 1998 aus dem Zusammenschluss der vier alten Innenstadtpfarreien hervorgegeangenen neuen Innenstadtpfarrei St. Liborius sowie Kirche der Theologischen Fakultät und des Gymnasium Theodorianum.